Yavuz Sultan Selim, Şah İsmail'in Anadolu'daki müritlerine karşı şiddetli bir mücadeleye girişti. Şah İsmail'e karşı Çaldıran'da kazandığı zaferden (1514) sonra Tebriz'e kadar ilerledi. Bundan sonra I. Selim, Memlükler'a karşı harekete geçti. Ateşli silahlardaki üstünlüğü sayesinde kazandığı Mercidâbık (1516) ve Ridâniye (1517) savaşları, Osmanlı Devleti'ne Suriye, Filistin ve Mısır'ı kazandırdı. Hicaz, Osmanlı egemenliğine girdi. Böylece Osmanlı Devleti, Hint Okyanusu'na açılma olanağına kavuştu ve İslam dünyasının önderliğini tartışmasız biçimde ele geçirdi. Bu arada I. Selim, halife ünvânı aldı ve bu unvan kendisinden sonra gelen Osmanlı padişahları tarafından da kullanıldı.